燕云十六声中可互动的NPC数量众多，核心可互动NPC包括周暮迟、宋世恒、倪大娘、唐小糖、岳兰芳、谢文茵、冯寄容、梁梦琮、易秋淮、易春晗、庾辉、褚瑷、戴辰安、李悦容、李越、阮瑟瑟、李有鑫、谢池鱼、顾渊、纪月华、齐玉珑、管含晴、章琰、颜楚楚、沈墨轩、柳依依、徐丽君、叶知秋、金秉澄、赵丝璐、陶晶晶、曹金阳、李晨鑫、柴十劈、燕陌陌、孙莽、赫久、马重伍、陆亢歌、诗诗、侍宴侍女、摸鱼儿、王甫虎、蒙大、钓鱼佬、崔青泉、沽酒侍女、兰花花、穆老三、朱九八、牛三七、伏禄寿、王多鲤、周一舢、乔叁爷、石惊天、周大福、伍七万、兰五娘、冯诗诗、王多鲵、周一航、梁成虹、李来做、方旭、靳春娘、施船来、乡德美、吉小鼠、锦绣鼠、蓝不住、兰弥、小娥、郑云等，这些NPC分布在将军祠、清河百草野、隐月山、神仙渡、不见山、青葱里等区域，涵盖对话、好感度提升、赠礼、触发见闻、解锁奇遇、话术辩论等多种互动形式。
话痨型NPC是最基础的可互动群体，如朱九八、赵大力、蓝不住等，这类NPC无物质索求，核心互动方式为耐心倾听并按顺序选择对话选项，引导其说完所有内容即可完成结交，解锁众生名录并获得初期资源，部分还能触发专属见闻，例如与蓝不住对话解锁“不走寻常路”见闻，与兰弥对话解锁“巨子之见”见闻，与小娥对话解锁“何谓三杰”见闻。
需求型NPC需精准匹配核心诉求才能深度互动，将军祠附近的李来做需要解决工作难题，对话时伪装成绣金楼领导并指出其不足即可推进关系；清河百草野的方旭希望有人帮他合理花钱，引导其将资金用于正事可提升好感；百草野竹林旧居的靳春娘为儿子寻求安稳住处，鼓励其留下并提供安全保障可达成结交；隐月山池塘边的施船来需要药物和金钱，对话后选择赠与道具即可完成互动；神仙渡码头的乡德美热爱唱rap，持续夸赞其演唱技巧可快速提升好感。
隐藏与奇遇类NPC互动条件特殊，吉小鼠的结交流程类似捉迷藏，在“屋顶抓蹊跷”环节完成抓捕后，需快速点击屏幕触发隐藏结交选项，错过后可前往其常驻老鼠洞前，通过断网重连在NPC闪现瞬间完成对话；锦绣鼠在奇遇进行中不可结交，但在奇遇前后直接对话即可触发结交并获得“绣娘手札”等剧情道具，部分奖励需重新完成特定任务；玉露台区域的见闻NPC需在戌时至卯时的夜晚时段才能触发互动，找不到NPC时可调整游戏内时间。
高阶互动NPC支持话术辩论与好感度赠礼，如顾渊、纪月华、齐玉珑等，互动中可选择“抬杠”“放狠话”等手段与NPC辩论，说服对方可大幅提升好感度；好感度达标后，NPC每周会寄送特产礼物，单个礼物价值虽不高，但结交数量增多后每周可汇聚可观资源，此外与商人NPC互动时夸赞货物、与酒馆伙计闲聊酒品酿造、与江湖侠客探讨武学，均能高效提升好感度，解锁更多互动权限。
